5. Case presentation(BRONJ 중심): rhBMP-2 LAF collagen을 이용한 BRONJ치료

본지는 지난호부터 12회에 걸쳐 권경환 교수의 임상원고를 게재하려고 한다. 임플란트식립과 악교정 및 안면성형수술을 하면서 치과임상에서 뼈의 중요성은 점점 더 증가하고 있다. 따라서 임상적인 입장에서 뼈 생물학을 다시 돌아보는 기회를 갖고자 한다. 또한, 뼈의 구조와 뼈의 세포학적인 내용과 뼈 성장인자에 대한 내용 등을 함께 정리하는 기회로 마련코자 한다. (편집자주)

5. Case presentation(BRONJ 중심):

  rhBMP-2 LAF collagen을 이용한 BRONJ치료

   환자 병력 및 임상검사는 BRONJ(Bisphosphonate Related Osteonecrosis of Jaws)이 상태를 진단하는데 가장 중요한 도구이다. BRONJ와 다른 지연된 구강 내 치유 상태를 구별하기 위해 다음과 같은 정의가 제시된바 있다: 다음의 모든 임상 상태가 존재한다면 환자는 BRONJ를 가진 것으로 간주 될 수 있다 : (1) 비스포스포네이트를 사용한 현재 또는 이전 치료한 경험이 있어야 한다; (2) 8주 이상 지속된 악안면의 괴사성 뼈; 그리고 (3) 턱에 방사선 요법의 병력이 없다. 노출 된 괴사성 뼈의 부위는 수 주, 수개월 또는 수년간 무증상 상태로 유지 될 수 있으며 통증이나 상악 또는 하악골이 노출 될 수 있다. 이 병변은 주변 조직에 염증이 있거나 노출 된 뼈의 임상 적 증거가 있을 때 가장 흔히 증상이 나타난다(Figure 5-1). 비스포스토네이트를 사용하거나 사용한 경험이 있어야 하며 8주간 골노출과 턱에 방사선치료를 받은 병력이 없어야 한다. 이러한 3가지 조건이 부합될 경우 BRONJ로 진단하게 된다. 그러나 Stage 0, Stage 1의 경우에 2가지만 조건에 부합하는 경우도 존재하기 때문에 대표적인 개념만을 이해해야 한다. 

1) 치료가이드라인(TREATMENT GUIDELINES)

BRONJ를 유발할 위험이 있거나 질병이 있는 환자의 치료 목표는 통증 조절, 감염 관리, 새로운 괴사 부위의 유발을 막아 삶의 질을 유지하는 것이다. 괴사의 모든 영역을 제거하는 것은 대부분의 경우 가능하지 않지만 환자는 이러한 치료 프로토콜에 따라 무증상 상태를 유지할 수 있다. 이 환자들을 위한 관리 전략은 BRONJ 발병 위험 또는 병기에 따라 다양하다. 비스포스포네이트 요법을 시작하려고 하는 환자들에게 고려해야 할 사항이 있으며 따라서 미래의 시점에서 어느 정도의 위험을 감수해야한다. 위험도는 비스포스포네이트의 유형과 노출 기간에 따라 다르다. 예방적 관리 또는 치료 지침은 (1) 정맥 내 비스포스포네이트 치료를 시작하려는 환자, (2) 구강 또는 정맥 내 비스포스포네이트 요법을 받는 환자, (3) BRONJ를 확립된 환자의 세 가지 임상 시나리오를 다루기 위해 치료가이드라인을 만들어 보았다. 최근 연구에서 가장 중요한 BRONJ의 치료의 방법은 BRONJ의 원인과 기작에 대한 연구에서 출발할 수 있다(Figure 5-2). Bisphosphonate는 파골세포의 mevalonate pathway를 방해하기 때문에 파골세포로서의 역할은 식세포작용이나 골염증 감소나 골괴사증 유발 감소, 골모세포의 화학주성 등을 유도하는 역할을 하지 못하게 된다. 즉 파골세포의 제 기능을 발휘하지 못하도록 하는 방해자 역할을 하는 것이 bisphosphonate이며 항혈관화를 통해서 골수내의 영양공급이나 미분화세포의 이주 등의 골재생의 과정을 전반적으로 방해하는 작용을 하게된다.

정맥 내 비스포스포네이트 치료를 받는 환자는 치조골수술(dentoalveolar surgery) 후 BRONJ가 발생할 위험이 있다. 현재 도입 가능한 발병율 데이터는 제한된 표본 크기의 후향적 연구로 제한되어 있다. 이러한 그룹에서 BRONJ의 누적 발생률의 추정치는 0.8 %에서 12% 사이로 나타나고 있다. 이 연구들에서 dentoalveolar trauma는 일부 연구에서, 정맥 내 비스포스포네이트를 투여 받고 치조골 수술을 받은 환자는 치조골 수술을 받지 않은 환자보다 BRONJ를 유발될 가능성이 적어도 7 배 더 높다고 보고되고 있다. 일반적으로 직접적인 골손상을 동반하는 수술은 피해야 한다. 비수술적인 근관치료는 증상이 있는 치아에게 선호되는 치료법이다. 그렇지 않으면 추출이 필요한 증상이 없는 회복 불가능한 치아 환자는 나머지 치근의 치관 치료 및 치관 치료로 치료할 수 있다. 이와 유사하게 치과용 임플란트 또는 보다 치명적인 정맥 내 비스포스포네이트 약물에 노출 된 환자의 경우 뼈를 노출 시키거나 손상시킬 수 있는 치주플랩수술은 피해야 한다. 정맥 내 비스포스포네이트 요법을 중단하면 이러한 약제가 장기간 동안 뼈 내에 침착되어 있다는 사실을 감안할 때 임플란트 수술이나 발치 등 치조골의 손상과 관련된 수술의 경우 BRONJ의 유발가능성이 높기도 하기 때문에 단기간 중단한다고 해서 BRONJ의 발생가능성 낮아지지는 않는다. 

 경구 비스포스포네이트를 투여받는 환자는 BRONJ를 개발할 위험이 훨씬 적다. 그럼에도 불구하고 경구 비스포스포네이트에 노출 된 환자에서 BRONJ의 사례가 보고 되고 있다. 이 그룹에서 BRONJ의 발생률에 대한 신뢰할 수 있는 데이터는 현재 사용할 수 없지만 보고 된 환자 수와 처방 된 총 처방 수를 기준으로 알렌드로네이트의 생산자는 BRONJ의 발병률을 계산하여 노출 10만건당 0.7 건으로 추정했다. 그러나 분석 방법이 주어진다면, 진정한 발병률은 어느 정도 더 클 것으로 예상된다. 정맥 내 비스포스포네이트에 노출된 환자와 마찬가지로 구강내 비스포스포네이트 치료의 기간은 3 년의 노출 후 BRONJ의 대부분의 경우 발생하는 중요한 요소 인것으로 보인다. 만성 스테로이드 요법을 받고 있는 환자에서 더 짧은 노출 시간이 보고 되고 있다. 특히 류마티스성 관절염 약물인 스테로이드와 함께 bisphosphonate를 장기 투여하는 환자군에서 2배이상 높은 유병율이 관찰되고 있다(Figure 5-3 (1), (2), (3), (4).

 정맥 내 비스포스포네이트를 투여 받고 있는 환자와 달리, 구강 대체제를 중단하면 위험 감소와 관련하여 단기간에 이익을 얻을 수 있다. 치조골 관련 수술의 일정 변경이나 비스포스포네이의 3개월이상의 중단이후 치료시에는 수술의 금기사항은 아니다. 만성 스테로이드 약물에 노출되고 3년 이상 경구 비스포스포네이트를 복용 한 환자의 경우 구강 수술 전에 경구용 비스포스포네이트를 3개월 동안 중단하면 위험도를 줄일수 있다. bisphosphonate는 osseous 치유가 발생하면 다시 복용할 수 있다고 하나, 골다공증 치료제의 목적으로 사용된 비스포스포네이트는 대체제인 Vitamin D와 운동요법 등을 통하여 중단을 검토하는 것이 장기적인 생활의 질 향상을 도모할 수 있으며 치과적인 치료를 지속적으로 예방하거나 치조골 수술이 가능하게 할 수 있게 할 것이다. 골다공증 여성에서 경구 비스포스포네이트 치료제를 철회 한 후 수 개월 내에 뼈 리모델링 마커가 증가하기 시작한 Bone의 연구에 근거하고 있으며 파골 세포의 기능이 회복되고 있음을 시사한다. 골 흡수의 대용 마커를 측정하는 것은 파골 세포 기능과 뼈 리모델링 능력의 수준을 모니터하는 데 유용 할 수 있으며, 이는 bisphosphonate를 투여받는 환자의 위험을 보다 정확하게 평가할 수 있습니다. 3 년 미만 동안 구강 비스포스포네이트를 복용하고 BRONJ에 대한 다른 위험 인자가 없는 사람들에게는 계획 수술의 변경이나 지연이 필요하지 않다고 보고하고 있다. 그러나 본 저자의 경험상 비스포스포네이트의 복용은 골다공증 치료의 효과를 나타내기 보다는 동통감소나 혈관, 신경의 퇴축을 통한 증상 감소의 효과가 나타나기 때문에 사용하는 것으로 판단된다. 어느면에서는 골다공증 치료제 자체가 합병증이나 부작용을 심각하게 일으키는 원인으로 판단되기 때문에 다른 용도의 골다공증 치료로 대체하거나 골다공증의 치료를 위한 운동, 햇볕 쬐는 것, 음식물 조절이 더욱 요구되는 상황이다. 

  최근의 BRONJ에 대한 증례를 연구해 보면 Stage0-Stage3까지 증상적인 부분이 나타나기 시작하면 치료를 선제적으로 진행해야 한다는 의견이 대부분이다. 첫째는 Bisphosphonate계열의 약물을 중지하여야 하며 골다공증 치료제의 목적이나 동통 지연 목적으로 투여시에는 반드시 영구적인 중지를 고려해야 한다. 이러한 중지한 상태에서 치조골의 이상이 생기거나 염증성 증상을 가진 치아의 치료시에는 치조골의 노출이나 염증성 증상을 먼저 파악하여 완전한 제거와 함께 골수의 회복이 무엇보다 중요하다.

다음 시간에는 Bone regeneration에 대한 내용으로 골재생에 영향을 미치는 인자들에 대해서 언급하고자 한다.