난치성 골질환 치료에 관한 최신지견 (5-2)

3. 골치유의 기전과 관련된 펩타이드

골치유과정은 뼈의 골절 치유와 비슷한 양태를 보이고 있다.

뼈 골절 치유는 흉터 형성으로 이끄는 연조직 치유와 달리 정상적인 치유의 최종 결과는 뼈의 해부학 재생과 기능 복귀로 완료되기 때문에 매우 놀라운 과정이라 할 수 있다.

일반적으로 골절의 치유는 초기 부상 후 6-8주 후에 완료된다.

골절 치료는 1차(직접, 피질) 뼈 치유(primary bone healing direct cortical bone healing)와 2차(간접적, 자발적) 뼈 치유(2nd bone healing indirect, marrow spontaneous)의 두 가지 주요 범주로 나눌 수 있다. 2차 뼈 치유단계를 통해 골치유의 세포학적인 단계와 펩타이드의 분비 양상을 확인할 수 있다.

1) SECONDARY BONE HEALING

이차 골절 치유는 골절 부위가 단단히 고정되어 있지 않은 경우 자발적 골절 치유가 특징이며 위에서 언급 한 것처럼 골절 치유의 일반적인 방법이다.

전체 과정은 3~5단계로 묘사된다. 뼈의 생물학 골절 치료는 조직적인 형태로 이루어지며 조직학적으로 잘 관찰된다.

골절 치료는 3가지 단계로 나눌 수 있으며 각 단계마다 다른 세포 기능과 세포외 기질 성분의 존재가 특징이다.

시간 순서대로 사건은 염증 단계를 반영한다. 막내 골화를 포함하는 회복 단계와 연골 형성 및 연골 내 골화 및 재형성 단계를 포함한다. 이차 골절 치료의 단계는 Figure 5-5에 표시되어 있다. 세 단계가 서로 겹쳐져 사실상 지속적인 치료 과정을 형성한다는 점에 유의해야 한다.

(1) inflammatory phase

뼈를 골절시키는 부상은 세포, 혈관 및 뼈의 기저뿐 아니라 근육과 신경을 포함한 주변의 연조직을 손상시킨다.

손상 직후 염증 반응이 유도되고, 48시간 후에 최고치를 나타내고 1주 후에 거의 완전하게 사라지게 된다. 이 염증 반응은 두 가지 방법으로 골절을 고정시키는 데 도움을 주게 된다.

통증은 개인이 부상을 보호하도록 하며 부어오르면 수분 고정으로 골절이 움직이지 않게 되는 두 가지 방법으로 골절 고정에 도움을 주게 된다.

손상된 부위에서 혈관 내피 손상은 보체 캐스케이드의 활성화, 혈소판 응집 및 β- 과립 내용물의 방출을 초래한다. 이 혈소판 탈과립은 성장 인자를 방출하고 주화성(chemotaxis) 신호를 유발한다.

응고 계단의 지휘자는 혈소판이며 화학 자극자 성장 인자의 정교화를 통해 지혈 및 매개체 신호 전달이 이루어진다.

다형 핵 백혈구 (PMNs), 림프구, 혈액 단핵구 및 조직 대 식세포는 상처 부위에 끌리며 활성화되어 혈관 신생을 자극 할 수 있는 사이토카인을 방출하게 된다.

초기 골절 환경은 저산소 상태와 산성 환경으로 PMN과 조직 대식 세포의 활동에 최적 환경이 이루어지게 된다.

혈관 밖으로 혈액이 모이게 되고 혈종은 골절 말단과 높은 골막과 근육 아래의 골수 강내에 축적되게 된다. 그 형성은 출혈을 제한하고 세포 이동을 위한 경로를 제공하는 섬유소 네트워크가 되는 지혈 플러그 역할을 하게 된다.

최근의 연구증거에서 혈종이 골절 치유에 필수적인 세포성 사건을 일으키는 신호 분자의 원천 역할을 한다고 알려지고 있다. 이 모든 과정을 통해 육아종이 생성되고 외부 callus를 이루게 된다.

(2) Reperative phase

회복 단계는 염증기가 가라앉기 전 며칠 이내에 발생하며 몇 주간 지속된다. 이 단계의 결과는 결국 뼈로 대체 될 골절 부위와 골절 부위 주변의 교정용 callus tissue가 발달한다.

캘러스의 역할은 측면에서 골절부위의 골질을 지지함으로써 골절부위의 기계적 안정성을 향상시키는 것이다. 골절 말단에 있는 골조직은 영양분이 부족하여 죽을 수 있으며 골중심 골수로부터 어느 정도 떨어져 있는 빈 lacunae의 존재로 관찰될 수 있다.

손상된 골막과 골수 뿐만 아니라 다른 주변 연조직도 괴사 조직을 수술 부위에 제공 할 수 있다. 이들 조직이 재 흡수되는 동안 다기능성 간엽 세포는 섬유아세포, 연골 세포 및 골아세포와 같은 다른 세포를 형성하기 시작한다. 이들 세포는 손상된 조직에서 유래하는 반면 다른 일부 세포는 혈관이 있는 부위로 이동한다.

이 단계에서 캘러스는 섬유질 결합 조직, 혈관, 연골, 작은 뼈 및 큰 뼈가 될 수 있다. 치유가 진행됨에 따라 pH는 점차적으로 중성이 되고 약간 알칼리성이 되어 알칼리성 인산 가수 분해 효소 활성과 캘러스의 무기화에서의 역할에 최적 환경에 이르게 된다.

가장 초기의 뼈는 골막의 형성층에 있는 세포에서 형성되는 것으로 나타났다.

수복 조직의 조성과 수복률은 뼈에서 골절이 발생하는 곳, 연조직 손상의 정도 및 골절 부위의 기계적 안정성에 따라 달라질 수 있다.

회복 단계에 대한 면밀한 관찰은 막내 골화, 연골 형성 및 연골내 골화에 초점을 맞추게 된다.

(3) Remodeling phase

골절 치유의 최종 단계이며 Lamela bone으로 woven bone(미성숙직골)을 대체하고 과도한 궤양을 재 흡수하는 것으로 시작된다. 이 단계는 뼈의 정상적인 리모델링 활동을 나타내지만 몇 년 동안 골절 부위에서 계속될 수 있다. 골치유가 이루어지고 난 이후 지속적인 stress나 혈류의 단백변화, 근골격계의 환경적 변화에 따라 골절부위나 뼈의 안정성에 변화가 일어나게 된다.

Implant식립 후에 osseointegration상에서도 remodeling phase가 발생하면 이러한 시기는 임플란트 식립후 6개월 이후부터 평생 동안 지속된다.

2) Primary bone healing

1차 뼈치유는 뼈 끝단의 압축 유무에 관계없이 엄격한 안정화를 필요로 한다. 이차적인 뼈 치유와는 달리 견고한 안정화는 해면골이나 피질골에서 가골형성을 억제하게 한다.

전 세계적으로 발생하는 대부분의 골절은 치료되지 않거나 일정 정도의 운동(슬링 또는 주형 고정, 외측 또는 골수 내 고정)을 초래하는 방식으로 치료되므로 일차 치유는 드물게 나타난다고 한다.

일부 사람들은 이러한 형태의 치유가 골절 치료의 목표라고 생각하지만 여러 면에서 이차적인 치유의 치유보다 유리하지 않은 것으로 나타난다. 중간 단계는 약하며 혐기성 환경에서는 발생하지 않는다. 1차 뼈 치유는 틈새 치유와 접촉 치유로 나누어질 수 있는데 둘 모두외부 궤양 형성 및 골절 틈 내에서의 섬유 조직 또는 연골 형성 없이 골유합을 달성할 수 있다.

(1) Gap healing(틈새 치유)

미숙골은 직골(woven bone) 또는 섬유골이라고 불린다. 미숙골에는 콜라겐섬유가 불규칙하게 배열되어 층판형성(lamellation)을 하지 않으며, 성숙골에 비해 세포수가 많고 세포가 큰 반면 무기질의 함량이 적다.

틈새 치유는 초기 뼈 충진부터 뼈 재형성까지 두 단계로 진행된다. 틈새 치유의 첫 번째 단계에서는 직접 뼈 형성에 의해 틈의 폭이 채워진다.

직골(woven bone, 섬유골, 가골뼈)로 초기 발판을 세우고, 평행한 섬유나 라멜라 뼈를 형성한다. 이 첫 단계에서 형성된 새로운 뼈의 방향은 원래의 층상 뼈의 방향과 교차한다.

뼈의 생산에 앞서이 간격 내에 결합 조직이나 섬유 연골이 없다. 몇 주 후에 일어나는 틈새 치유의 두 번째 단계에서 종 방향 하버 시안 개조(longitudinal haversian remodeling)는 괴사성 골절 말단과 새롭게 형성된 뼈를 재구성하여 골절 부위가 원위 방향의 골전이 교체되도록 한다.

정상적인 간격 치유의 최종 결과는 골절이 발생하기 전과 같은 방식으로 골격 구조가 회복되는 것이다. 이러한 틈새 치유의 원리를 이용한 골이식 방법이 rhBMP-2 LFA (Lidocaine-Fibrinogen-Aprotinin) collagen plug로 틈새를 채우고 피질골에 해당되는 부위는 allobone을 rhBMP-2 LFA(Lidocaine-Fibrinogen-Aprotinin) collagen에 적셔서 사용한 것을 채워주는 방법으로 치료를 하게 되면 직골(woven bone, 섬유골)형성을 초기에 이루어지게 할 수 있으며 이러한 초기 직골을 2주 이상 유지한다면 주변 골에서나 주변 혈관화를 통해서 파골세포, 골모세포, 미분화세포의 화학주성을 통해 강력한 골형성 과정을 거치게 된다.

(2) Contact healing(직접 접촉 치유)

틈새 치유와는 달리, 접촉 치유는 파편이 직접적으로 평행하게 놓여 있고 osteons이 골절 지점을 가로 질러 실제로 뼈의 긴 축에 평행하게 성장할 수 있으며 골절 끝 사이의 가로 뼈 형성 과정 없이 진행된다. 이러한 조건 하에서 골절의 한 쪽 면에 있는 파골 세포는 터널링 재흡수 반응을 일으켜 파단선을 가로 지르는 절단 원추를 형성한다.

이 재흡수성 공동은 모세 혈관 루프의 침투를 허용하고 궁극적으로는 새로운 하비 시안 시스템의 확립을 가능케 한다.

이 혈관은 골절선을 가로 질러 osteons의 생산으로 이끄는 osteoblasts에 대한 endothelial 세포와 osteoprogenitor 세포를 동반한다.

정상 접촉 치유의 결과는 결국 정상적인 뼈 건축의 재생으로 이어진다. 뼈 골절 치료의 생물학은 정상적인 뼈 구조의 재생을 유도하는 매우 복잡한 과정이다.

일차적인 뼈 치유는 골절 부위의 경직된 안정화가 있을 때 발생하며 골절 가골 형성은 억제된다.

틈새 치유와 접촉 치유는 모두 주요 뼈 치유 과정으로 간주되고 있다. 틈새 치유는 defect부위가 있는 골의 골이식 과정과 비슷하며 접촉 치유는 implant의 식립시 osseointegration을 일으키는 현상과 비슷한 과정을 거치게 된다.

이차적인 뼈 치유는 골절된 뼈의 끝이 단단하게 고정되어 있지 않을 때 발생하며 골절의 궤양이 생기게 된다. 이 과정은 좀 더 복잡하고 염증 단계, 회복 단계 및 개조 단계로 구성된다.

정상 골절 치료는 많은 다른 유전자의 발현을 통해 조율되며 이는 치유를 통해 매우 특정한 시간에 켜지거나 꺼지게 되는 과정을 거치게 된다.

치유과정에서 발생되는 중요한 유전체 단백질로는 TGF-β, FGF, PDGF, IGF, BMP, osteonectin, osteocalcin, osteopontin, fibronectin, BMPR, Smads, IL-1, IL-6, GMCSF, MCSF 등이 있다.

이러한 유전체 단백질 중에서 3단계 골치유 기간동안 유지할 수 있는 단백질은 BMP, Osteonectin, Osteocalcin, osteopontin, fibronectin, PDGF 등으로 알려지고 있지만 생체 내에서 지속적인 공급이 이루어져야 함에도 전신약물의 복용이나 주사로 인해 부작용이 발생하게 되면 생산이 줄어들게 되고 이러한 공급부족으로 인하여 골질의 저하가 발생하게 된다.

이를 방지하기 위해 LFA collagen scaffold를 개발하게 됐으며 이러한 플랫폼을 기반으로 다양한 단백질 유전체를 적기에 공급하고 적용할 수 있으므로 골질환 치료와 골이식 치유에 획기적인 변화가 예상되고 있다.

다음 호에 계속 ▶

목차
1. 약물성 골괴사증의 최신지견
2. 골수염 치료의 최신지견
3. 골수와 관련된 질환에 대한 치료개념의 변화
4. 난치성 골질환과 관련된 진단
5. 골이식의 최신개념
6. 치과임플란트와 골이식술
7. 상악동거상술과 임플란트 식립
8. Immediate postextraction implantation

권경환 교수 (원광대학교 치과대학 구강악안면외과)
-원광대학교 치과대학 졸업
-원광대학교 치과대학 부속병원 구강악안면외과 수련
-전남대학교 치의학대학원 구강악안면 외과학교실 박사학위 취득
-Texas Baylor 치대 구강악안면외과 교환교수(rhBMP-2 연구)
-16대 원광대학교 치과대학 부속치과병원장
-원광대학교 치과대학 구강악안면외과학교실 주임교수
-보건복지부 장애등급판정위원(치과대표)
-한국의료분쟁조정중재원 치과분야 중재위원
-대한악안면성형재건외과학회 보험이사