약물성 골괴사증의 최신지견

1. 약물성 골괴사증(Medication related osteonecrosis of jaws)의 최신 지견

약물 치료와 관련된 턱뼈 괴사(MRONJ)는 최근 여러 가지 약물의 장기적 투여로 인하여 발생하는 부작용과 합병증인 것으로 판단되고 있으며 여러 가지 약물에 대한 증례와 지속적인 관찰과 임상연구를 통해서 성분이나 기작이 밝혀지고 있다.

최초로 발견하고 언급했던 pamidronate와 Zometa 등 bisphosphonate계열의 약물을 주사제로 장기 투여 시에 구강 내에 골노출이 나타나며 이러한 골노출의 원인은 구강 내에서 주로 나타난다고 보고한 Marx에 의해 2003년도 처음 보고된 바 있다(Marx RE. Pamidronate(Aredia) and zoledronate(Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg. 2003;61:1115·1117).

그 이후 심각한 악영향을 일으키는 약물 반응의 기작에 대한 연구가 지속적으로 이루어지고 있으며 이러한 약물의 장기 투여를 피하기 위한 다양한 종류의 약물을 조사하기 시작했고 이러한 골괴사 증상이 구강내에 먼저 나타나는 원인에 대한 연구도 지속적으로 진행되고 있다.

ONJ(Osteonecrosis of Jaws)는 두 개의 약리학적 작용제에 의해 주로 유발될 수 있다 : Antresorptive(비스포스포네이트(BPs) 및 핵 인자 κ-B 리간드 억제제의 수용체 활성제 포함) 및 항 혈관 형성(antiangionesis).

 

(1) 약물성 골괴사증의 병리기전

MRONJ(Medication Related Osteonecrosis of Jaws) 병리 생리학은 완전히 규명되고 있지는 않다. 염증 또는 감염, 미세 외상, 뼈 재형성 변형 또는 뼈 재흡수 억제, 혈관 형성 억제, 연조직 BP 독성, 구강의 특유한 생물막, 혈관 형성의 독특한 혈관 형성을 설명 할 수 있는 몇 가지 제안 된 가설들이 있다.

하악에 주로 호발하고 면역 억제제를 투여받는 경우 또는 비타민 D 결핍 증상을 보이는 환자군에서 호발하는 것으로 알려지고 있다.

치아 검진과 적절한 치료는 퇴행성 또는 항 혈관 형성 치료를 받는 환자 또는 투여를 시작하기 전에 환자의 골 괴사 위험을 줄이기 위한 기본 요소이다. MRONJ의 치료는 일반적으로 어렵고 최적의 치료전략이 수립되어야 한다.

이러한 이유로 예방은 더욱 중요하게 대두되기도 하였지만 최근 MRONJ에 대한 원인기작의 대부분은 골수내부에서의 염증증상과 염증 반응을 감소시킬 수 있는 면역반응이 부족으로 인하여 발생하며 더불어 모세혈관의 퇴축으로 인하여 발생하는 질환으로 인식되고 있다.

약물에 의해서 모세혈관의 퇴행성 변화와 골수내부의 퇴행성 변화가 주요한 원인으로 대두되고 있고 최근 언급되고 있는 난치성 골질환의 연구방향이 골수의 진단과 평가를 통한 골수 염증과 골수 기능의 개선방향으로 치료개념이 변화해 가고 있다.

 

(2) 약물성 골괴사증관 연관된 약물

턱의 골 괴사(ONJ)는 두 가지 약리학적 작용제에 의해 유발될 수있다: Antiresorptive(비스포스포네이트(BPs) 및 핵 인자 κ-B 리간드 [RANK-L] 억제제의 수용체 활성제 포함) 및 항 혈관 형성제 BP는 분자 내 아미노 작용기 존재에 기초하여 아미노 비스포스포네이트 (NBPs) 및 비-NBPs로 나뉠 수 있다.

NBPs는 ONJ(Osteonecrosis)에 관련된 주요 인자다.

정맥혈(IV) BP는 악성 종양의 고칼슘 혈증, 고형 종양에서 골전이와 관련된 골격 관련 사건 및 다발성 골수종과 관련된 용질 병변의 관리에 사용되고 있다.

경구용 BP는 골다공증, 골감소증, 또는 Paget's disease와 osteogenesis imperfecta와 같은 다른 덜 일반적인 상태를 치료하는 데 사용되고 있다.

RANK 리간드 억제제(denosumab)는 파골 세포 기능을 억제하고 골 흡수를 감소시키며 골밀도를 증가시키는 재흡수 방지 약물이다.

골다공증이나 전이성 골 질환에 걸린 환자에게 사용된다. 항 혈관 형성 약물은 신생 혈관의 발달을 방해하여 혈관 신생 - 신호 전달 단계를 차단한다.

그들은 기본적으로 수용체 또는 성장 인자(bevacizumab)를 차단하는 단일 클론 항체와 티로신 키나아제 수용체(sunitinib 및 sorafenib)를 결합하여 블록을 결정하는 작은 분자의 두 가지 유형으로 나뉘어진다. (Table 1)

(3) MRONJ 발병에 미치는 주요요인

국소적 요인, 기초 질환, 투약의 종류와 같은 세 가지 위험 요소가 고려되어야 한다. MRONJ 질환의 유병률을 확인하기 위해서는 치료적응증(골다공증·골감소증 및 악성 종양)과 약물 유형 (BP 및-BP)의 두 가지 기준을 고려해야 한다.

zolendronate로 치료받는 환자의 ONJ 위험은 위약으로 치료된 환자보다 50-100배 높다. Denosumab으로 치료받은 암 환자의 MRONJ 위험은 졸렌드로네이트에 노출된 환자의 ONJ가능성과 유사하다고 보고한 바 있다.

BRONJ는 33개월(암 환자에서 IV 투여) 또는 48개월(골다공증 환자에서 경구 투여)의 평균 투여 후 발생하는 것으로 알려지고 있다. DRONJ는 이전의 투여 횟수에 관계없이 치료 초기에 나타나고 있다.

따라서 RANK-L 억제제 사용 후 ONJ 위험은 매월 감소하고 BP 약물은 수년간 안정을 유지한다.

BRONJ의 위험은 치료 기간과 약물 총량과 직접적으로 관련이 있다. MRONJ에 대한 위험 인자중 가장 큰 요인은 구강내 치조골을 손상시키거나 노출시키는 수술에 기안하는 경우가 많은 수를 차지하고 있다.

몇몇 저자들에 따르면 52-61%의 환자가 치아 발치 후 치조골의 노출되는 현상을 보고하고 있다. ONJ의 위험 치아 발치 후 구강 BP 치료를 받은 환자의 경우 0.5%; IV 형태로 주사로 치료받는 암환자의 경우 ONJ 위험은 1.6%에서 14.8% 사이라고 보고하고 있다.

최근 한국 내에서는 단독약물 투여보다는 골다공증과 류마티즘 관절염에 대한 복합투여의 경우 10% 이상 호발하는 것으로 보고하고 있다. MRONJ는 상악(22.5%)보다 하악(73.5%)에 더 많이 나타나고 있다.

▲ Figure 1-1. #34, 35, 36을 발치하고 난 다음 치조골이 노출되어서 본원 구강악안면외과에 내원한 환자로 동통이 심하고 내원시에 gauze에 유지놀을 적셔서 치조골에 넣어 놓은 상태였다. 환자는 동통이 너무 심하여 잠을 제대로 주무시지 못하였다. 환자는 약물성 골괴사증으로 판단되고 병력검사시 류마티즈 관절염약물과 골다공증 약물을 동시 장기적으로 투여받고 있는 환자다.
▲ Figure 1-2. 구내소견으로 발치와가 노출되어 있고 gauze를 제거한 모습
▲ Figure 1-3. 발치후에 발생한 상태로 necrotic bone 이 노출되어 있는 모습
▲ Figure 1-4. 골수내부에 있는 괴사 골을 제거하고 있는 모습
▲ Figure 1-5. 천공을 통하여 혈관화를 시키고 난 다음의 모습. 피지골 천공을 통해서 항혈관화 되어 있는 골수와 피질골의 혈관 공급을 늘리는 것이 골치유의 중요인자이다.
▲ Figure 1-6. rhBMP-2 lFA collagen scaffold를 이용하여 골수내부를 채우고 있는 모습
▲ Figure 1-7. 수술직 후의 3D cone beam CT의 모습과 6개월뒤의 3D cone beam CT의 골치유 양상
▲ F igure 1-8. 술전 구내소견과 1년뒤의 구내소견을 비교.

 

목차
1. 약물성 골괴사증의 최신지견
2. 골수염 치료의 최신지견
3. 골수와 관련된 질환에 대한 치료개념의 변화
4. 난치성 골질환과 관련된 진단
5. 골이식의 최신개념
6. 치과임플란트와 골이식술
7. 상악동거상술과 임플란트 식립
8. Immediate postextraction implantation

 

 

권경환 교수 (원광대학교 치과대학 구강악안면외과)
-원광대학교 치과대학 졸업
-원광대학교 치과대학 부속병원 구강악안면외과 수련
-전남대학교 치의학대학원 구강악안면 외과학교실 박사학위 취득
-Texas Baylor 치대 구강악안면외과 교환교수(rhBMP-2 연구)
-16대 원광대학교 치과대학 부속치과병원장
-원광대학교 치과대학 구강악안면외과학교실 주임교수
-보건복지부 장애등급판정위원(치과대표)
-한국의료분쟁조정중재원 치과분야 중재위원
-대한악안면성형재건외과학회 보험이사
-대한구강악안면외과학회 홍보이사

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