4. Bisphosphonate Related Osteonecrosis of Jaws

본지는 지난호부터 12회에 걸쳐 권경환 교수의 임상원고를 게재하려고 한다. 임플란트식립과 악교정 및 안면성형수술을 하면서 치과임상에서 뼈의 중요성은 점점 더 증가하고 있다. 따라서 임상적인 입장에서 뼈 생물학을 다시 돌아보는 기회를 갖고자 한다. 또한, 뼈의 구조와 뼈의 세포학적인 내용과 뼈 성장인자에 대한 내용 등을 함께 정리하는 기회로 마련코자 한다. (편집자주)

4. Bisphosphonate Related Osteonecrosis of Jaws

비스포스포네이트는 골다공증 및 악성 골전이와 관련된 합병증을 치료하는 데 사용되는 약제이다(Figure4-1).

이러한 이점에도 불구하고, 턱의 골괴사는 최근 이러한 약물을 받는 환자의 집단에서 중대한 합병증으로 나타나고 있다. 증례보고와 정규적인 구강검진이 늘어나면서 비스포스포네이트 요법은 턱에 고립된 괴사성 뼈와 노출된 뼈를 유발하고 있으며 이러한 골괴사와 골노출의 합병증은 보통 단순 치과 수술로도 발생하고 있다. 이와 같은 이 합병증의 발병 기전은 파골 세포 기능(osteoclast phagocytosis)과 골재형성(bone remodeling)의 심각한 억제작용과 관련 있으며 특히 비스포스포네이트는 골조직 주변의 혈관 억제작용으로 인하여 골모세포와 파골세포의 이동과 분화에 저해 역할을 담당하고 있는 것으로 보인다(Figure 4-2).

1) 비스포스포네이트의 역사적 배경
비스포스포네이트는 19세기에 개발되었지만 1960년대에 골대사장애에 사용하기 위해 처음 연구되었다. 이 약물의 비의학적 사용은 오렌지 나무에 사용된 관개 시스템에서 물 연화를 위해서 사용된 바 있다. 임상에 사용하기 위한 초기 이론적 근거는 주요 골밀도의 성분인 하이드 록시 아파타이트의 용해를 방지하고 따라서 뼈 손실을 억제 할 수 있는 잠재력에 중점을 두고 사용되게 되었다. 현재 폐경 후 골다 공증 치료에 일차선택약물로 사용하고 있는 비스포스포네이트(bisphosphonate, BP) 계열 약물은 강력한 뼈 흡수억제제로 종류에 따라 척추, 비척추골절에 대해 다양한 예방효과를 나타내며, 임상에서도 가장 많이 처방되는 약물이다. 그러나 장기간 약을 복용해야 하는 것과 고유의 독특한 복용법 때문에 실제 임상에서의 약 복용순응도가 매우 낮아 무작위대조군 임상연구를 통해 얻어진 결과와 같은 수준의 골절 예방효과 를 얻지 못할 수 있다는 문제점이 있었다. 이에 약 복용과 관련된 순응도를 높이기 위해 최근 수년간 다양한 BP 제형이 개발되어 복용간격을 늘리거나, 복용법을 간소화하거나, 주사로 투여하는 것이 가능해졌다. 장기적인 복용과 주사로 인하여 발생하는 가장 흔한 부작용으로는 턱뼈괴사가 있으며 방사선치료를 받은 적이 없으면서 상악안면에 8주 이상 치유되지 않는 뼈 노출이 발생하고 BP를 복용하고 있었다면 턱뼈 괴사를 생각해야 한다. 턱뼈 괴사의 95%는 암과 관련된 뼈질환을 치료할 목적으로 고용량의 BP 정맥주사를 반복 사용하는 환자에서 발생한다. 골다공증 치료목적으로 BP를 복용하는 환자에서 턱뼈 괴사의 빈도는 매해 만 명에서 십만 명당 한 명으로 추산된다고 알려져 왔으나 최근 국내의 BP복용과 함께 statin, steroid등의 고지혈증과 류마티드 관절염이 있는 환자군에서는 두배이상의 턱뼈괴사의 발생이 일어나고 있으며 BP복용환자의 3-10%까지 턱뼈괴사가 발생하고 있다(Figure 4-3). 

2) Bisphosphonate related osteonecrosis of Jaws의 원인기작
원인은 아직 잘 모르나, BP에 의한 혈관신생이나 뼈 재형성의 변화, 상피화의 지연, 면역저하, 감염 등이 연관되어 있을 가능성이 제시되고 있다. BP와 턱뼈 괴사와의 관계는 mevalonate pathway(choresterol, steroid 등의 단백질을 생산하는 과정)에 저해작용으로 인한 파골세포의 활성도가 감소하는 현상으로 파악하고 있다(Figure 4-4).

3) BRONJ의 증상
  노출 된 괴사성 뼈의 부위는 수 주, 수개월 또는 수년간 무증상 상태로 유지 될 수 있으며 통증이나 상악 또는 하악골이 노출 될 수 있다. 이 병변은 주위 조직에 염증이 있거나 노출 된 뼈의 임상적 증거가 있을 때 가장 흔히 증상이 나타난다(Figure 4-5).

임상적으로 검출 가능한 골괴사가 발생하기 전에 발생할 수 있는 징후 및 증상에는 통증, 치아 동요도, 점막 부종, 홍반 및 궤양이 포함된다. 이들은 이전 치과 수술의 현장에서 자발적으로 또는 보다 일반적으로 발생할 수 있다. 괴사성 턱뼈가 이차적으로 감염되면 구강 내 및 외와의 누관이 발생할 수 있다(Figure 4-6).

일부 환자는 신경계 다발들이 염증이 있는 주변 뼈에서 압축되면서 해당 지역의 감각 변화에 대해 감각이상을 호소하기도 한다. 구강 내 누관이 있거나 없는 괴사에 이은 만성 상악동염이 환자의 상악에서 나타나는 증상일 수 있다. 병변은 상악보다 상악 (2 : 1 비율)에서 더 흔하게 발견되며, 보다 일반적으로 뼈 돌출부를 덮고있는 얇은 점막, 예를 들어, 뼈 외돌기 부위 및 mylohyoid 융기가 있는 부위에서 발견된다.

4) BRONJ의 방사선학적 변화
  방사선학적 변화는 대개 뼈의 침범이나 탈회가 있을 때까지 분명하지 않다. 따라서 파노라마 및 치근단 방사선 사진은 무혈성 괴사의 초기 단계에서는 중요한 변화를 나타내지 못한다. 이전 추출 부위에서 골화가 거의 없거나 전혀 없으면 조기 방사선 상태를 나타낼수도 있다. 조기 또는 후기 방사선 사진상의 변화는 근골격계의 병리학적 상태, 골수염 또는 암 환자에서 원발성 (골수종) 또는 전이성 뼈 질환의 의심을 제기 할 수 있다. 광범위한 뼈의 침범이 있을 때, 확산된 골수염과 유사한 얼룩덜룩 한 뼈 또는 격리 구역을 주목해야 한다.  치주 인대 공간의 확대도 방사선학적으로 언급될 수 있다. 정맥 비스포스포네이트 장기간 노출되면, 뼈의 골 경화증 특히 osteosclerotic lamina dura양상의 방사선학적으로 표식이 나타날 수 있다(Figure 4-7).

5) BRONJ의 병적 단계 구분
"위험한 상태(At risk category) "로 간주되는 환자는 노출되거나 괴사된 뼈의 증거가 없지만 IV 또는 경구 비스포스포네이트에 장기간 노출되었을 경우에 해당한다. 병기 1 단계(Stage 1)의 환자는 뼈를 노출되어 있지만 무증상인 경우이며 인접한 또는 연부 조직의 염증성 부종이나 감염이 유의미하다는 증거는 없는 상태이다. 골 괴사가 의심되는 방사선학적 변화 또는 노출 된 뼈의 임상적 증거가 나타나기 전에 환자가 통증의 증상을 가질 수도 있다. 병기 2 단계(Stage 2)은 노출 된 뼈와 관련 통증, 인접한 또는 연부 조직의 염증성 부종 또는 이차 감염을 특징으로 한다. 병기 3 기(Stage 3) 환자는 통증, 인접 또는 국소 연조직 염증 종창, 2 차 감염과 관련된 뼈를 노출이 된 경우를 말하며 병적 골절, 피부와 뼈간 누관 또는 방사선학적으로 하부 경계까지 확장되는 골 용해의 증거를 나타낼 경우를 말한다.

다음 시간에는 BRONJ의 치료와 치료증례를 중심으로 소개를 하고자 한다.